Le palais se trouve à proximité du centre historique mais il fut construit hors du périmètre de l'ancienne enceinte défensive de la ville. La plus grande partie de l'immence parc de ce palais constitue aujourd'hui le Parc de María Luisa.
Le bâtiment fut implanté à proximité de l'Alcazar mais en dehors de l'enceinte de la ville, au bord du Guadalquivir.
La construction du Palais de San Telmo fut commencée en 1682, sous la direction de l'architecte Leonardo de Figueroa. Sa grandiose façade fut achevée en 1734.
Le batiment était à l'origine le siège du Collège Séminaire de l'Université des Navigants (Colegio Seminario de Mareantes). On y formait les orphelins des marins, quand Séville était encore un des principaux ports vers l'Amérique. Un siècle plus tard, l'édifice devint le siège du Collège de Marine (Colegio de Marina).
En 1844, le batiment fut acheté par les Ducs de Montpensier, qui en firent leur résidence. À sa mort en 1897, l'Infante Marie Louise d'Orléans, Duchesse de Montpensier, céda le bâtiment à l'archidiocèse de Séville. Elle fit également don à la municipalité de la majeure partie des immenses jardins, connu aujourd'hui comme le Parc de María Luisa.
En 1989, l'archidiocèse de Séville céda la propriété du palais et de ses jardins au gouvernement autonome andalou, qui y installa le siège de sa Présidence.