La construction du palais débute en 1483 de la main de Pedro Enríquez et de sa deuxième épouse, Catalina de Ribera, sur une propriété de la famille de Catalina, à l'intérieur de l'enceinte fortifiée. L'édification du palais s’achève à la mort de Catalina en 1505 avec un style gothico-mudéjare.
La deuxième phase de travaux, la plus déterminante dans la formation de la Casa de Pilatos telle qu'elle peut être admirée aujourd'hui, a lieu avec don Fadrique Enríquez de Ribera, fils ainé de Pedro et Catalina. Après un bref séjour en Terre sainte entre 1518 et 1520, il entreprend des travaux de modification du palais, marquant le début d’une transition vers l’art de la Renaissance italienne qu’il a pu observer pendant son voyage.
Suite à la mort de Fadrique en 1539, son neveu Pedro Afán de Ribera commence la troisième phase de travaux, correspondent essentiellement à la reprise du grand jardin et à la décoration du patio entre 1568 et 1571.
La Casa de Pilatos appartient toujours aux descendants de la famille Enríquez-Ribera. La propriétaire actuelle est Victoria Eugenia Fernández de Córdoba y Fernández de Henestrosa, XVIIIe duchesse de Medinaceli.