Au XVIème siècle, Séville a le monopole des marchandises en provenance des colonies d’Amérique. On y traite, entre autre, le tabac qui arrive dans le port, pour l’envoyer dans le reste du pays sous forme de poudre.
La fabrication initiale est répartie dans plusieurs ateliers de la ville. En 1620, toute la fabrication est centralisée sur un unique site, près de l’église Saint Pierre, et on lui attribue le nom de Fabrique de Saint Pierre. Il s’agit de la première fabrique de tabac du royaume.
En 1684, l'accroissement de la demande de tabac amène à attribuer le monopole à la fabrique de Séville, qui gère désormais la régie des tabacs. Les autres fabriques sont supprimées, à l'exception de celle de Cadix, qui continue à fabriquer des cigares, comme une annexe de la fabrique de Séville.
Les besoins constant d’agrandissements poussent à chercher un nouvel emplacement. C’est finalement l’emplacement actuel qui est retenu et acheté au palais de San Telmo.
La construction de la fabrique royale de tabac commence en 1728 sous la direction de Ignacio de Sala, mais le bâtiment tel qu’on peut le voir aujourd’hui, est en grande partie le résultat du travail de son dernier directeur de travaux : Sébastien Van der Borcht.
Les travaux de la fabrique prennent fin en 1750, mais elle n’entre en service qu’en 1758.
Il s'agit d'un des premiers grands projets de bâtiment industriel dans l'Europe moderne, et du plus grand édifice de ce type en Espagne.
L'élément le plus remarquable de son architecture extérieure est le portail baroque de la façade principale qui fut dessiné par Van der Borcht, et sculpté par Cayetano da Costa entre 1751 et 1754.
Initialement, la fabrique n’emploie que des hommes, du fait du caractère très physique de l’élaboration de tabac en poudre. Les crises du début du XIXème siècle ouvrent la porte à une féminisation progressive de la fabrique, principalement pour les fabrications des cigares, qui demande moins d’efforts que le tabac moulu. À la fin du XIXème siècle, les ouvrières (les cigarreras) sont plus de 6000. Une d’elle a inspiré Prosper Mérimée pour composer l’opéra Carmen.
L’année 1950 marque la fin de l’activité industrielle et le début des travaux d’adaptation pour convertir le bâtiment en université, fonction qu’il a conservée jusqu’à nos jours.